Frédérique Clément, vétérinaire et biomathématicienne

Dans le cadre de ses travaux de thèse, Frédérique Clément a d’abord cherché à modéliser la cinétique cellulaire au sein du tissu principal du follicule ovarien, la granulosa. La granulosa présente un grand intérêt, non seulement pour la physiologie de la reproduction, mais aussi de manière plus générale, pour la biologie cellulaire : c’est un exemple, rare dans un organisme adulte, de tissu où coexistent les processus de prolifération, de différenciation ainsi que d’apoptose (mort cellulaire programmée, à l’inverse de la mort accidentelle dans la nécrose). En l’espace d’un peu plus d’une semaine, par exemple, l’effectif cellulaire de la granulosa, chez la brebis, passe de 200 000 à six millions de cellules : un taux de croissance beaucoup plus rapide que celui d’une tumeur, et néanmoins étroitement régulé.

Les apports de la modélisation

Au fur et à mesure du développement folliculaire, les cellules de granulosa commencent à se différencier, perdant leur capacité de prolifération mais devenant de plus en plus performantes pour la sécrétion hormonale. Les résultats de modélisation ont fait émerger la notion de « capital prolifératif » dont la gestion entraînera, ou non, l’ovulation. Si la granulosa passe trop tôt d’une situation de prolifération à une situation de différenciation, la « masse cellulaire » produite in fine sera insuffisante pour déclencher l’ovulation. Cette notion a renouvelé la vision des biologistes, en y incorporant une dimension dynamique, et a suscité de nouvelles approches expérimentales (comme la mesure de la fraction de croissance – proportion de cellules proliférantes).

Résultat d’un processus de sélection au sein d’une cohorte de 5 follicules en phase de développement terminal.
En haut à gauche, on constate la chute du niveau plasmatique de FSH. En bas à gauche, la biodisponibilité locale en FSH pour chacun des 5 follicules est liée au degré de vascularisation folliculaire. En haut à droite, l’évolution des maturités folliculaires représente notamment leur capacité à secréter de l’œstradiol (et donc leur contribution à la rétroaction envers FSH). En bas à droite, est représentée l’évolution des effectifs cellulaires de chaque follicule. Sur cet exemple, les follicules en rouge et bleu sont ovulatoires, tandis que les follicules en fuchsia, vert et cyan sont atrétiques, c’est-à-dire évoluent vers l’interruption de l’ovulation. (L’unité de temps est exprimée en fonction de la durée d’un cycle de division cellulaire : 100 unités correspondent aux 3/4 d’un cycle cellulaire dont la durée est d’environ 12 heures, donc à 9 heures.)

Alors qu’il est parfois tentant de penser que les chercheurs à l’interface entre plusieurs disciplines peuvent travailler indifféremment pour telle ou telle application, Frédérique Clément, qui profite d’une double formation (vétérinaire et biomathématicienne), estime qu’il est essentiel de connaître en profondeur les processus que l’on cherche à modéliser. C’est un atout pour analyser puis synthétiser une masse d’informations complexes et les réduire aux éléments et interactions essentiels.

En 2002, la problématique de recherche sur le contrôle de l’ovulation a reçu le soutien d’une ACI « Technologies pour la santé » du ministère de la Recherche, baptisée REGLO (REGulation de L’Ovulation). Le projet bénéficie de trois visions complémentaires : la vision clinique (de l’hôpital Necker), la vision zootechnique et l’expertise physiologique (de l’INRA) et la vision de la modélisation et de l’automatique (de l’INRIA).

Vers un modèle multiéchelle

L’équipe SOSSO, que Frédérique Clément a rejointe à l’INRIA fin 1999, cherche à faire émerger une modélisation multiéchelle de processus biologiques, à travers une hiérarchie de systèmes contrôlés. Cette démarche correspond parfaitement à la physiologie de la reproduction qui met en jeu, par exemple, de multiples échelles de temps. Les variations saisonnières sont très importantes chez certains animaux. À ces variations vient s’ajouter le cycle ovarien (28 jours en moyenne chez la femme), l’échelle de la vie reproductive, de la puberté à la ménopause (une trentaine d’années), le cycle complet de développement d’un follicule ovarien (6 mois), les communications hormonales (quelques minutes), les interactions hormone/récepteur (moins d’une seconde). Toutes ces échelles de temps s’interpénètrent. Ce qui se passe à l’échelle de la seconde aura des répercussions sur les phénomènes plus longs et réciproquement. Cette synchronisation relève de réglages très fins et sa description ne peut se faire que dans une cascade de modèles hiérarchisés et interdépendants.

Follicules ovariens de brebis.
Image obtenue par imagerie ultrasonore Doppler puissance.
Les deux structures très noires à contours grossièrement sphériques correspondent aux cavités antrales de deux follicules ovariens. Les pixels colorés en orange rendent compte de la perfusion. On observe deux bandes de fort signal, correspondant à la vascularisation ovarienne, et un signal plus faible sur le pourtour folliculaire, rendant compte de la vascularisation en propre des couronnes folliculaires.

La communication entre différents organes, ou différents tissus d’un même organe, constitue un autre facteur de complexité : la fonction de reproduction femelle implique à la fois les ovaires, l’hypophyse et l’hypothalamus qui interagissent au sein de plusieurs boucles de rétroaction (feedback). Enfin, les moyens d’observation sont limités et en général invasifs. Il est en particulier difficile d’acquérir des données de suivi folliculaire individuel et l’ensemble de données exploitables pour la modélisation a souvent un caractère hétérogène (lié aux différences de conditions d’expérimentation – in vivo/in vitro -, d’espèces, de situations physiologiques…).

En 2004, REGLO a fêté ses trois ans, au cours desquels différentes approches de modélisation ou d’expérimentation ont été mises en œuvre. Les équipes poursuivent leurs recherches et tentent actuellement d’intégrer différentes techniques d’imagerie à leurs travaux, pour améliorer l’observation non invasive des phénomènes : l’échographie (vision à l’échelle macroscopique, soit 0,1 à 1 mm) apportant une image in vivo et surtout dynamique, et l’IRM (vision à l’échelle mésoscopique, soit 10 à 100 µm). Cette nouvelle approche bénéficie d’un soutien dans le cadre des Actions de Recherche Coopératives de l’INRIA, en partenariat avec le projet EPIDAURE de l’INRIA Sophia Antipolis.

La modélisation de la fonction de reproduction a encore beaucoup de chemin à faire, mais l’enjeu est de taille. Le succès ovulatoire est une composante essentielle du succès reproductif dans son ensemble, et une meilleure compréhension des événements menant à l’ovulation est un préalable indispensable à l’amélioration des protocoles de maîtrise du cycle ovarien, à visée thérapeutique dans l’espèce humaine ou zootechnique chez les mammifères domestiques.