Des modèles mathématiques pour optimiser la recherche clinique en cancérologie

Écoutez l’interview de Sébastien Benzekry

Retranscription

Lorenzo Jacques pour Interstices : Chers auditeurs et auditrices, bienvenue dans le 96^e podcast d’Interstices. Pendant longtemps, les sciences sont restées cloisonnées les unes des autres ; les mathématiciens d’un côté, les biologistes de l’autre, concentrés sur leur propre discipline et enfermés dans leurs propres paradigmes. Mais dans certains cas, il peut être nécessaire de travailler de façon transverse, de façon transdisciplinaire. Pour en parler, nous recevons aujourd’hui Sébastien Benzekry. Sébastien, bonjour.

Sébastien Benzekry : Bonjour.

Interstices : Vous êtes le chef d’équipe de la toute jeune équipe COMPO qui est hébergée au sein du centre de recherche contre le cancer de Marseille, une équipe commune Inria et Inserm, et une équipe un peu particulière puisqu’elle comprend des médecins, des pharmacologues et des mathématiciens.  Alors Sébastien Benzekry, pourquoi avoir monté une équipe de recherche transdisciplinaire ?

S. Benzekry : C’était un vieux rêve depuis longtemps, depuis en fait mon passage aux États-Unis lors de mon postdoctorat à Boston où j’étais dans une équipe de recherche sur le cancer et au sein de laquelle il y avait donc cette multidisciplinarité, avec même encore plus large, parce qu’il y avait même des physiciens, des informaticiens, des mathématiciens, des biologistes et des médecins centrés donc sur la biologie et la médecine du cancer et ça avait été une expérience extrêmement enrichissante d’avoir toutes ces personnes dans la même équipe et ça m’avait permis d’apprendre énormément sur la biologie du cancer. Et quand j’étais retourné en France, j’avais intégré une équipe de modélisation en cancérologie à l’Inria mais qui était composée essentiellement de mathématiciens et j’avais toujours gardé la volonté d’être au plus proche de la recherche en cancérologie et donc plutôt intégré dans un centre de recherche en cancérologie. Et puis encore plus précisément, et c’est le cas de COMPO, et c’est vraiment notre focus, d’être au plus proche de la médecine et des patients et des problématiques et des préoccupations des médecins pour améliorer les soins.

Interstices : Et pourtant vous avez une culture très différente avec les autres chercheurs de cette équipe. Comment elle se passe la collaboration entre chercheurs de différentes sciences ?

S. Benzekry : La collaboration se passe de manière plutôt fluide. On a certes des backgrounds qui sont différents mais bon, il faut voir que sur le site marseillais, on a la grande chance d’avoir un historique ancien qui remonte aux années quatre-vingts de collaborations et d’intégration de la modélisation mathématique pour la pharmacologie et la médecine. Ce qui fait qu’on a déjà cette culture commune qui est présente. Et puis bon, les collaborations entre l’équipe de pharmacologie surtout dirigée elle par le professeur Joseph Ciccolini et moi-même ne datent pas d’hier. Ça fait plus de dix ans qu’on travaille, qu’on collabore activement. On a à peu près une vingtaine de publications communes donc on a déjà établi des manières de travailler ensemble. Néanmoins il reste encore des difficultés dans le dialogue, dans la communication, et encore aujourd’hui c’est pas toujours facile de bien transcrire les attentes des médecins, de bien les comprendre et puis surtout de bien leur faire comprendre ce qu’il est possible de faire et ce qu’il n’est pas possible de faire avec les modèles.

Interstices : Justement, à quelle étape de la recherche contre le cancer ils interviennent les modèles de l’équipe COMPO ?

S. Benzekry : Alors nous, notre focus, c’est vraiment la recherche clinique donc la recherche en cancérologie clinique. Donc le but, c’est de développer des modèles pour deux utilités finales majeures qui sont l’amélioration et l’aide au design des essais cliniques et l’autre but, c’est pour faire de la médecine personnalisée, c’est-à-dire pour déterminer pour un patient donné quel médicament donner, à quelle dose, avec quel schéma d’administration.

Interstices : Et comment est-ce qu’on modélise ça ?

S. Benzekry : Alors du coup pour modéliser ça, il faut modéliser plusieurs aspects de la maladie et de la thérapie. D’une part, la maladie, ça rejoint des connexions avec la modélisation en biologie du cancer et d’autre part, modélisation de la thérapie, ça recouvre plusieurs choses. Quand on parle d’oncologie clinique, la majeure partie à laquelle on pense, c’est les thérapies médicamenteuses et c’est là le lien extrêmement fort avec la pharmacologie, il faut modéliser le devenir du médicament dans le corps et ça c’est le rôle de ce qui s’appelle la pharmacocinétique. Et puis, modéliser aussi l’effet du médicament sur la maladie, c’est ce qui s’appelle la pharmacodynamie. Encore une fois deux axes : efficacité / toxicité. Comment est-ce que le médicament permet de réduire la masse cancéreuse, de contenir le développement de la maladie mais surtout, et c’est un point essentiel, c’est surtout de garantir que le médicament n’est pas toxique, ou du moins pas trop toxique pour le patient. On sait tous très bien que les chimiothérapies sont d’une toxicité effroyable et donc il faut absolument contrôler les toxicités, notamment sur les globules blancs. Donc à partir de mesures, on a accès donc à des données sur l’impact du médicament qui permettent de prédire comment adapter la dose pour contrôler la toxicité, tout en essayant de maximiser l’efficacité.

Interstices : Donc à terme, avec les modèles de COMPO, on pourra modéliser l’évolution de la maladie chez une personne et l’évolution du traitement chez la même personne pour pouvoir choisir le bon traitement au bon moment et dans les bonnes proportions ?

S. Benzekry : Globalement c’est ça. Et donc il y a une partie là que vous avez évoqué mais que je n’ai pas expliqué, c’est choisir le bon traitement. Là c’est une activité, plus un axe de recherche un peu plus récent par rapport à nos activités historiques où donc on modélise les données disponibles sur les patients afin de prédire si le patient X va répondre à la drogue A et je rajoute un point, c’est que pour l’instant, on a parlé de médicaments mais évidemment la thérapie contre le cancer n’est pas uniquement composée d’actions systémiques médicamenteuses. Il y a aussi évidemment, la première arme c’est la chirurgie et puis la radiothérapie, on travaille activement sur comment combiner la radiothérapie avec l’immunothérapie, quelles séquences entre l’administration de ces deux traitements, donc la radiothérapie et puis donc les thérapies médicamenteuses.

Interstices : À terme, est-ce que ce ne sont pas des outils qui vont venir remplacer le rôle du médecin dans le choix du traitement et dans l’accompagnement au fil du temps de la maladie ?

S. Benzekry :  Non, non, on est extrêmement loin de ça ! Si vous voulez, nous nos outils, ce sont vraiment des outils qui viennent comme des outils d’aide à la décision pour les médecins ou pour les pharmaciens. D’ailleurs l’adaptation de posologie basée sur la modélisation pharmacocinétique, c’est quelque chose qui maintenant existe en routine par les pharmaciens de notre équipe, pas pour toutes les molécules mais pour certaines molécules, mais ça remplace pas le pharmacien. C’est-à-dire que c’est toujours le pharmacien quand même qui contrôle, il utilise le logiciel comme prédiction de ce qu’il va se passer mais il reste que il y a une variabilité énorme et ça reste quand même à son jugement, à son appréciation, qui est composée de cette prévision là donnée par la simulation mais aussi de tout un tas d’autres facteurs. Et dans la décision médicale, je ne veux pas parler à la place des médecins, mais je pense qu’ils vous confirmeraient que il y a énormément de facteurs qui rentrent en compte et donc on ne peut pas remplacer, enfin il y a trop de choses qui sont non quantifiables, non quantifiées et qui ne sont pas du tout remplaçables par un modèle mathématique comme ça, donc on en est loin !

Interstices : Donc une question que je pose beaucoup, est-ce que ça marche finalement ? Est-ce qu’on arrive à prédire avec un bon taux de réussite les rémissions ou pas et l’évolution de la maladie ?

S. Benzekry : C’est une réponse que je ne fais pas beaucoup mais là, on a des résultats plutôt encourageants. On est vraiment très contents des résultats qu’on a dernièrement sur cette approche-là, sur ces projets-là où on arrive si vous voulez à dépasser l’état de l’art par rapport aux capacités de prédiction. Globalement, l’état de l’art avec des données statiques, c’est 74 % de précision. Nous, on va au-delà de 80 % avec nos modèles et l’AUC (area under the curve, pour aire sous la courbe) même pour prédire la survie à un an d’un cancer du poumon, elle est même à 90,09 % pour l’instant dans nos meilleurs modèles. Moi j’ai souvent tendance à dire que en gros, quand on fait de la recherche, 99 fois sur 100 ça ne marche pas, sinon ce ne serait pas de la recherche. Ben là, on est assez contents parce que ça marche plutôt pas mal. Ça reste à valider mais on a quand même une base de données assez grande pour tester ces approches.

Interstices : Sébastien Benzekry, vous parlez donc de résultats assez intéressants. Une fois que vous avez ces résultats, quelle est la prochaine étape ?

S. Benzekry : Alors la prochaine étape, c’est en fait un très gros projet qu’on a dans l’équipe qui s’appelle QUANTIC, qui consiste à modéliser des données qui sont récoltées dans un RHU (projet de recherche hospitalo-universitaire) qui s’appelle PIONEER qui collecte sur 450 patients beaucoup de données très riches, à la fois donc pré-traitement et pendant le traitement. Et donc ces données sont beaucoup plus riches que ce qu’on avait avant et donc le nouveau challenge, c’est d’être capable de modéliser ces données qui sont complexes, tout ça encore une fois pour in fine prédire la réponse à l’immunothérapie.

Interstices : Derrière cette question se pose aussi la question de la gestion des données et de l’éthique de la gestion de ces données ?

S. Benzekry : Oui, tout à fait. Grosse question, énorme question. Comment dire, il n’y a pas encore de processus qui sont mis en place et qui sont standardisés mais c’est en cours. Par exemple, il y a une initiative au sein d’Inria  pour devenir hébergeur des données de santé. Les juristes, les différents personnels administratifs, se forment de plus en plus aux contraintes notamment liées au RGPD donc toute la problématique, c’est de travailler sur les données en respectant évidemment la vie privée des personnes et des patients, en assurant un haut niveau de sécurité et de confidentialité des données, mais aussi en permettant que les procédures ne soient pas lourdes au point qu’elles en deviennent bloquantes et qu’elles empêchent la recherche de se faire.

Interstices : Sébastien Benzekry, j’aimerais revenir un petit peu aussi sur le quotidien de la recherche parce que vous n’êtes pas que chercheur, je l’ai dit, vous êtes chef d’équipe de la toute jeune équipe COMPO, en quoi ça consiste de diriger une équipe de recherche ?

S. Benzekry : Oui alors je reviens là-dessus, je tiens à préciser donc au quotidien, je codirige l’équipe avec Joseph Ciccolini donc qui s’occupe plus de la partie pharmacologie et pharmacologie expérimentale. Donc en quoi ça consiste le quotidien de responsable d’équipe ? Alors il y a quelque chose qui nous prend énormément de temps, c’est vraiment une charge juridique et bureaucratique sur l’organisation des projets et la mise en place des projets, c’est-à-dire que entre le moment où on imagine le projet, entre ce moment-là et le moment où enfin on arrive à avoir accès aux données et tout est fait dans un cadre avec des contrats pour l’argent qui a pu être débloqué, les personnes non permanentes qui ont pu être embauchées, il se passe un temps infini. C’est vraiment éreintant de devoir toujours toujours relancer les aspects administratifs…

Interstices : Et du coup le travail de chef d’équipe, c’est juste un travail administratif finalement ?

S. Benzekry : Non, alors évidemment non. Ce n’est pas du tout juste un travail administratif. Il y a un travail d’organisation du travail en équipe. Ce n’est pas que pour les responsables d’équipe, chaque chercheur fait ça pour ses projets mais au niveau du responsable d’équipe, il faut aussi organiser entre chercheurs les discussions, les discussions stratégiques, mettre en place le programme scientifique, ça ça a été un gros travail sur l’année dernière de réfléchir de manière la plus collégiale possible à notre projet scientifique, établir, écrire ce projet scientifique, porter ce projet scientifique devant les institutions donc voilà, il faut faire toutes ces choses-là.

Interstices : Au final, par cette équipe COMPO, on a un vrai rapprochement entre l’univers des sciences du numérique et l’univers de la santé ?

S. Benzekry : Oui voilà. Donc COMPO en fait, c’est une équipe qui a été créée suite à un appel à manifestation d’intérêt Inria-Inserm donc on a de nombreuses tutelles : Inria qui est le centre Inria Sophia Antipolis, et on est une équipe donc du CRCM (centre de recherche en cancérologie de Marseille) et de ce fait là, nous sommes sous tutelle de l’Inserm mais aussi du CNRS, de l’IPC et de l’université Aix-Marseille Université qui sont donc tous les partenaires institutionnels qui nous accompagnent. Et je me réjouis beaucoup de cette volonté commune d’avoir proposé ces appels à manifestation d’intérêt pour créer des équipes communes parce que je pense que le fait d’avoir des équipes avec les deux mondes permettra de donner des vraies avancées en santé numérique qui est un domaine fondamental au XXIe siècle. Et je voudrais donc remercier chaleureusement tous les membres de l’équipe COMPO, et particulièrement tous les jeunes, étudiants, doctorants, ingénieurs, postdocs, qui travaillent d’arrache-pied et qui sont hyper motivés pour avancer dans nos recherches et développer tous les travaux.

Interstices : Et c’est sur cette bonne nouvelle que s’achève donc ce 96^e podcast d’Interstices. Merci beaucoup Sébastien Benzekry d’avoir répondu à nos questions.

S. Benzekry : Eh bien, merci beaucoup à vous et merci à tous les auditeurs.

Interstices : Et à bientôt sur Interstices.

S. Benzekry : Au revoir, à bientôt.